ケモカイン受容体ＣｘＣＲ３の阻害剤

专利摘要:
本発明は、本明細書で定義されるような３−（アミド又はスルファミド）−４−（４−置換アジニル）ベンズアミド又はベンズスルホンアミド化合物を対象とする。３−（アミド又はスルファミド）−（４−置換アジニル）ベンズアミド又はベンズスルホンアミド化合物は、ケモカイン受容体ＣｘＣＲ３の阻害剤として、及びそれを必要とする患者においてＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関連する病態の予防又は処置のために有用である。
公开号:JP2011512412A
申请号:JP2010547712
申请日:2009-02-18
公开日:2011-04-21
发明作者:ディー・キャベル ダグマー；デイヴィッド・エス・ソープ；マルティン・スムルシナ
申请人:サノフィ−アベンティス；
IPC主号:C07D203-12

专利说明:

[0001] 本発明は、本明細書で定義されるような３−（アミド又はスルファミド）−４−（４−置換アジニル）ベンズアミド化合物を対象にする。３−（アミド又はスルファミド）−（４−置換アジニル）ベンズアミド化合物は、ケモカイン受容体ＣｘＣＲ３の阻害剤として有用であり、且つＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関連する病態の予防又は処置を必要とする患者における、このような予防又は処置のために有用である。]
背景技術

[0002] 慢性炎症性疾患は、よくある医学上の問題であり、その罹病率は高齢化にともなって増加する。最も良く認識されている加齢に伴う炎症性疾患は、変形性関節症（例えば、膝の）及び関節リウマチ（例えば、指の関節）のような明確な障害を含む症候性概念の関節炎である。関節炎とは別に、炎症の徴候が明瞭に現われない他の疾患がある。これらには、主に肺気腫、慢性気管支炎及び喘息を含む症候性の呼称である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、再発寛解型の神経機能障害性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、動脈硬化、乾癬、剥離性皮膚状態、並びに両者ともそれぞれ上部及び下部腸管を冒す消耗性疾患である、クローン病及び潰瘍性大腸炎のような、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。更に、潰瘍性大腸炎は、工業人口の終末罹病率及び死亡率の主要原因である結腸直腸癌への発展のリスク因子である。目の届かない所であるため、一般の人にはこれらの状態が炎症性であることは全く分らないが、病理学者は炎症過程であることを、長い間これらのそれぞれにおいて実証してきた。Ｔリンパ球は、これらの疾患のすべてにおける重要なプレーヤーである（非特許文献１）。多くの他の疾患は炎症性の現象を含んでおり、それらを網羅的に概説することは本明細書では行わない。]
[0003] 炎症の大まかな特徴は、ローマ人の医師が理学的検査で明白な嘆き、発赤、発熱及び腫脹の４つの主要な徴候「４つの又は」を体系化したときの古代から知られて来た。嘆きは痛みであり、患者を相手にしながら証明可能である。発赤は患部が赤くなることであり、この充血は、炎症組織の血管拡張及び環流の増加によって起こる。これは、代謝的に刺激された細胞の要求に対する体の反応である。炎症の場への及びそこからの、細胞性及び細胞内成分の輸送力は、基底状態と比較して劇的に増加され、治癒は、エネルギー及び栄養要求の著しい負担をもたらす。病変部位は触ってみると周辺部より温度が高く、これは、組織損傷が必要とする代謝負担の反映である。この増加した代謝需要及びその結果として起こる供給は、触ってみると組織が温かいような第３の徴候の熱又は発熱をもたらす。最後に、炎症の第４の主要な徴候は、腫脹又は腫れである。炎症過程の正味の影響は、病変部位における物質量の増加である。組織は血管透過性が亢進するため液で膨らみ、血液供給は、最初に傷の原因に対処し後に損傷部分を治すための白血球、その後に線維芽細胞のような協調的な配役の細胞演者を配送する。]
[0004] 炎症組織内への細胞成分の出入り及び炎症組織内でのそれらの挙動は、高度に制御され規則正しい。それは場当たり的な作用ではなく、その詳細は次第に明らかになっている。炎症を起こしている組織の輸送の部分は、炎症誘発性シグナル伝達分子の紛れもない交響曲である。演奏する細胞の配役は、ホルモン、サイトカイン及びケモカインのような因子によって制御されており、これらは治療的介入の機会を提供してくれる。Ｔ細胞のような特異的白血球亜集団の動員は、ケモカインと呼ばれる小タンパク質によって調節される。]
[0005] ケモカインは、炎症プロセスに関与する様々な因子の中の小タンパク質ホルモン大ファミリーである（非特許文献２）。ケモカインという単語は、走化性サイトカインという単語の縮語であり、そしてこれはそれらの役割を正しく表わしていない。ケモカインは、白血球を炎症部に引き寄せる。ケモカインは、また、細胞外タンパク質への接着調節、増殖及び他の因子の分泌（例えば、インターフェロン−γ）など、他の作用も有する。]
[0006] ケモカインは、多様なプロセスを調節する（非特許文献３）。ケモカインの主たる役割は、細胞移動を誘導することである。細胞走化性は、ケモカインの低い濃度の領域から、ケモカインのより高い濃度の領域への細胞の運動に関与する。いくつかのケモカインは、機能においてより恒常的であるように見える：例えば、ケモカインはリンパ球をリンパ節に誘導し、それが節内の抗原提示細胞と相互作用することによって免疫監視機構に参加する。いくつかのケモカインは、新生血管の成長を促進する又は阻害する作用、即ち、脈管形成及び血管抑制作用、のような発達に対する作用を有する。その様な恒常性ケモカインは、日常的に細胞の輸送を調節している様に見える。その他は傷害に応じて発現され、それらの炎症性ケモカインは、一般に標的白血球集団に対する化学誘引及び他の作用を有する。これらのケモカインは、一般に様々な種類の細胞からインターロイキン−１又はインターフェロン−γによって誘導される。最後に、多くのケモカインは、免疫細胞による酵素的な及び他の因子の放出を引き起こす。]
[0007] ケモカインは、タンパク質の配列によって階層化された約８〜１０ｋＤａの大きさの低分子量タンパク質であり、異なる細胞集団が、細胞表面に発現される関連の受容体に基づいて、それらに反応する（非特許文献４）。現在まで、少なくとも４７のケモカインが知られており、そしてそれらは全て、Ｃ末端のαヘリックスによって折り畳まれた３つの逆平行βプリーツシートで構成されている、基本的な「ギリシャの鍵」のタンパク質折り畳みモチーフを有する。このタンパク質の折り重ねは、保存された鎖内のジスルフィド結合に依存している。これらの架橋を形成するシステインは、ケモカイン命名法の基本である。ジスルフィド架橋に関与するアミノ末端近くに２つの連続したシステインを有するケモカインは、ＣＣケモカインと呼ばれ、ＣＣＬ１からＣＣｌ2８までの系統的名称を持つ。それらは同様に命名されたＣＣＲ１、ＣＣＲ２などの受容体と結合するが、受容体の附番は結合するケモカインと同じではない、そして複数のケモカインが、各受容体に結合することができる。]
[0008] アミノ末端の最初の２つのシステインの間にアミノ酸のあるケモカインは、ＣｘＣケモカインと呼ばれる。これらのホルモン及びその受容体に対する系統的名称は、ＣｘＣＬ１からＣｘＣＬ１６の形式であり、同語源の受容体は、ＣｘＣＲ１からＣｘＣＲ１６である。一方、他のシステイニル間の間隔は説得性があり、知られているケモカインの次のクラスはＣｘ3ＣＬ１で、フラクタルカインと呼ばれ、受容体Ｃｘ3ＣＲ１に結合する。最後に、アミノ末端領域にジスルフィド結合に関与する唯一のシステインを有する、ケモカインのクラスの少なくとも1メンバーで、リンホタクチンと呼ばれるＸＣＬ１、及びその受容体ＸＣＲ１がある。纏めると、４７の既知のケモカインに対して１８の既知の受容体がある。]
[0009] 重要なことには、スプライス異型が確認されるようになり、存在し得る種々のケモカイン及び受容体は、さらに細分化されることである。ＣｘＣＲ３については、２つの既知のスプライス異型、ＣｘＣＲ３Ａ及びＣｘＣＲ３Ｂがある。ケモカイン受容体は３４０〜３５０アミノ酸長であり、それらはすべてＧタンパク質が結合した受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＣＲは、低分子薬剤を含む種々の治療薬によって標的にされるタンパク質の重要なクラスである。炎症を調節する必要性が長い間痛感されており、ＧＰＣＲは、治療的介入のための扱い易い標的を提供することが知られている。従って、ケモカイン受容体のモジュレータを用いることによる炎症過程の選択的調節に対して、大きな期待がある。]
[0010] ＣｘＣＲ３Ａ受容体は、主に活性化されたＴｈ１リンパ球に発現されるが、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、マクロファージ、ＤＣ（樹状細胞）及びＢリンパ球上にも存在する。ＣｘＣＲ３Ａは、以下の３つのケモカインによって刺激されると知られている：ＣｘＣＬ９（インターフェロン−γによって誘導されるモノカイン、ａｋａＭｉｇ）、ＣｘＣＬ１０（インターフェロン−γで誘導可能な１０ｋＤａタンパク質、ａｋａＩＰ−１０）及びＣｘＣＬ１１（インターフェロンで誘導可能なＴ細胞α−化学誘引物質、ａｋａＩ−ＴＡＣ）。これらのケモカインの血管抑制作用の観察から、異なる受容体サブタイプの可能性を予測し、そして確かに、スプライス異型が発見されている。ＣｘＣＲ３Ａのシグナル伝達は、カルシウムイオンの流れを引き起こす百日咳毒素感受性Ｇタンパク質（Ｇαｉ）によって仲介される。スプライス異型のＣｘＣＲ３Ｂは、内皮細胞に発現することが認められており、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ及び血小板第４因子の血管抑制作用を仲介する（非特許文献５）。配列が決定された最初のケモカインである血小板第４因子はＣｘＣＲ３Ａに作用せずに、ＣｘＣＲ３Ｂを経由するシグナル伝達がＧαによって媒介されるｃＡＭＰの上昇を引き起こす。]
[0011] Ｔリンパ球は、長い間、免疫システムの指揮統制センターとして機能することが知られている。確かに、ＨＩＶはＴ細胞集団の選択的破壊によってＡＩＤＳを引き起こす。この中心的調節の位置を考えると、１８のケモカイン受容体の内の１５がＴリンパ球の多様な小集団の中で発現されることは、意外なことではない（非特許文献６）。]
[0012] 他の病原体は、免疫監視機構を回避するために、ケモカインシステムを破壊し、免疫反応を抑制し、そして排除を免れることが知られている。ケモカインの作用は、病原体によって少なくとも４つの異なる方法で弱体化される：第１は、受容体のアンタゴニストとして作用するケモカイン摸倣物の生産による；第２は、不適切なアゴニストとして作用するケモカイン摸倣物の生産による；第３は、受容体模倣物の生産による；そして第４は、結合してケモカイン活性を中和するタンパク質の生産による（非特許文献７）。ＣｘＣＲ３及びそのリガンドは、病原体が侵害する因子の１つである。従って、自然界は、免疫システムの機能を調節するためにケモカインを利用する方法を見出しており、本発明の主題も、また、それを利用する。]
[0013] 生理的システムの制御要素のもう１つの重要な性質は、制御の正の入力及び負の入力が存在することである。これらの統合の平衡点も、また、ケモカインの中に認められる。Eotaxin／ＣＣＬ１１及びＭＣＰ−３／ＣＣＬ７は、他のケモカイン受容体（それぞれ、ＣＣＲ３及びＣＣＲ１）に対して促進的であるが、ＣｘＣＲ３Ａ及び他の２つのＣＣＲ（ＣＣＲ２及びＣＣＲ５）によるシグナル伝達に拮抗する。重要なことには、ＣｘＣＲ３Ａ（ＩＰ１０／ＣｘＣＬ１０、Ｉ−ＴＡＣ／ＣｘＣＬ１１及びＭｉｇ／ＣｘＣＬ９）を刺激するケモカインが、好酸球、好塩基球及び肥満細胞上に発現されるＣＣＲ３のシグナル伝達と拮抗することである（非特許文献８）。従って、ＣｘＣＲ３Ａ及びそのリガンドは、それらが如何に制御されるか、及び他のケモカインのシグナル伝達経路の行動を如何に調節するかにおいてユニークである。この受容体は、炎症を統合するシグナル伝達分子ネットワーク内の高度に相互接続された中心点にある。実際、ＣｘＣＲ３Ａ対ＣＣＲ３の間のシグナル伝達で攻撃されたバランスは、炎症反応の方向を、寄生戦闘からそれを分裂させ、Ｔｈ２（ＣＣＲ３）の多様なアレルギー性反応に、又はＴｈ１（ＣｘＣＲ３Ａ）タイプの細胞媒介反応の方向に決定する。これは、炎症の細胞成分の「分極」を説明している（非特許文献９）。従って、免疫応答のこの部分から介入することができる治療薬を発見する必要性が痛感される。]
[0014] ＣｘＣＲ３Ａの発現の最も高いレベルはＴ細胞に見られ、それはＴｈ１リンパ球の１つのマーカーである（非特許文献１０、非特許文献１１）。Ｔ細胞は、発生率が減少する順に以下にリストアップされる多くの病気と関わりを有する：喘息、グレーブス病、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、タイプ１糖尿病、クローン病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、糸球体腎炎、重症筋無力症、側頭動脈炎及び同種臓器移植拒絶反応（非特許文献１２）。ＣｘＣＲ３Ａ調節因子の治療的な潜在能力は、これから、実験薬理の２、３の例によって示される。]
[0015] ＣｘＣＲ３及びそのリガンドは、炎症性腸疾患に関連する。ＩＰ１０に対する抗体は、マウスモデルの大腸炎で炎症を減少させた（非特許文献１３）。ＩＬ−１０（ＩＬ−１０-/-）が欠失したノックアウトマウスは、自然にクローン病に類似する大腸炎を発症する。約１２週齢で、これらのマウスは体重が減少し始め、慢性的な下痢を有し、そして血清アミロイドＡ、ＩＬ−６及びその他６つのサイトカインの血中レベルが上昇する。ＩＰ１０−中和モノクローナル抗体による治療は、これらの全ての作用を取り消した。組織学的検査もまた、抗体が腸粘膜へのリンパ球浸潤の程度を大幅に減少させることを明らかにした。]
[0016] 関節リウマチでは、滑液中のＣｘＣＲ３Ａアゴニストケモカインは、外傷性関節損傷又は変形性関節症からのサンプルと比較して１００倍に上昇する（非特許文献１４）。それらは同様に、滑液から血漿までの高から低の濃度勾配と矛盾しない濃度で存在し、血管周囲のＴ細胞の９４％がその表面膜にＣｘＣＲ３Ａを発現し、血流中でのこの頻度は、原形質膜上に受容体を持つＴ細胞の４０％以上に高められる。これらの所見は、ＣｘＣＲ３Ａ−結合ケモカインが、炎症を起こした関節にＴｈ１タイプＴ細胞の動員を方向付けるという理論に一致する。このように、ＲＡに対して、ＣｘＣＲ３Ａシグナル伝達から介入することの潜在的な価値は、数名の著者によって認識されている（非特許文献１５、非特許文献１６）。]
[0017] 関節炎モデルにおけるＣｘＣＲ３Ａシステムの小分子阻害物質は、既に報告されている。Ｔａｋ７７９は、ＣＣＲ５及びＣｘＣＲ３Ａ（両者共に選択的にＴｈ１細胞上に発現される：非特許文献１５）に拮抗し、マウスにおけるＣＩＡの病変を阻止する（非特許文献１７、非特許文献１８）。コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルは、マウスで確立された２６日コースの急性関節炎モデルである。マウスをコラーゲンで免疫し、１３日間のブースター注射中に、ほとんどすべての動物は、肢の関節が腫張して赤くなった。この古典的な炎症の絵図は、ＣＩＡマウスを、もともとＨＩＶ感染を阻止する薬剤として開発された、置換ベンゾシクロヘプテンの第四級アンモニウム塩であるＴＡＫ−７７９で治療することによって無効にされる。ＴＡＫ−７７９は、また、組織学的評価によって確認されるとおり、関節の白血球浸潤を遮断した。ＴＡＫ−７７９は、もともとＣＣＲ５阻害剤としてＡＩＤＳを治療するために開発されたけれども、放射性リガンド結合、走化性、及び細胞接着の競合アッセイで測定すると、同様の効力を有するＣｘＣＲ３Ａ遮断薬であることが分かった。Gao らによって研究された細胞タイプで発現される他の２つのケモカインは、これらのパラメータに対して効果がなかった。このように、ＴＡＫ−７７９は、ＣＣＲ５とＣｘＣＲ３Ａの両者に対する重複阻害剤である。]
[0018] 低分子化合物のＡＭＧ−４８７は、転移癌のマウスモデルで調べられた（非特許文献１９）。興味深いことに、腫瘍細胞は、しばしばケモカイン又はその受容体を異常に発現する。研究者は、これが転移性疾患の成長を促進する、又は向性に影響する可能性があると思っている。ＣｘＣＲ３Ａは、ヒト及びマウス由来の乳癌細胞株に発現され、それらは機能的にカルシウム応答と連結し、ＣｘＣＲ３Ａ特異的ケモカインに応答するこれらの細胞に走化性活性を与える。転移性乳癌のマウスモデルでは、ＡＭＧ−４８７が転移の数を６０％減らした。興味深いことに、この化合物は増殖に対して直接影響を及ぼさず、転移の向性と増殖とは分離可能な現象であることを強調している。]
[0019] 最後に、最近のマウスでの遺伝子ノックアウト実験は、ＣｘＣＲ３阻害剤の動脈硬化の治療における有用性を予測させる（非特許文献２０）。ＡｐｏＥ遺伝子が欠如しているマウスは、高脂肪食が与えられると、大動脈に急速にアテローム性動脈硬化の病変を生じる。これらのマウスでＣｘＣＲ３の遺伝子がノックアウトされた場合、胸腹部大動脈における脂質沈着の程度は、領域の７．９％から４．５％まで低下する。]
[0020] 従って、ＣｘＣＲ３Ａのモジュレータは、多様な病気の患者の治療のためにおそらく有用になるだろうと考えることの正当な理由がある。]
[0021] 取り揃えた特許出願及び受理された特許は、ケモカインの阻害剤又はＣｘＣＲ３の阻害剤を開示する。]
[0022] 特許文献１、２、３、４、５及び６は、それぞれ、ケモカイン受容体阻害剤として、以下の式：



の化合物を開示する。]
[0023] 特許文献７、８、９、１０及び１１は、それぞれ、ＣｘＣＲ３阻害剤として、以下の式：



の化合物を開示する。これらすべての化合物は、（ピペルジン−４−イルピペラジン−１イル）芳香族部分コア構造を有する。]
[0024] 特許文献１２は、以下の式：



の化合物を開示する。]
[0025] そのシリーズの例示的な化合物は、以下のとおりである。]
[0026] 非特許文献２１は、上述のシリーズに関して、ピペラジニルアナログが活性を示さないので、７員ホモピペラジン環が活性に必要であると指摘している。これによって、ホモピペラジン環からピペラジン環への変更は、反対になることが教えられる。]
[0027] 国際公開公報第２００２／０８５８６１号；
国際公開公報第２００３／１０１９７０号；
米国特許公開第７，０６７，６６２Ｂ２号；
米国特許第６，１２４，３１９号；
国際公開公報第０３１０７０２４２Ａ１号；
国際公開公報第２００７／０６４５５３Ａ２号；
国際公開公報第２００７００２１６１１Ａ１号；
米国特許公開第２００７００５４９１９Ａ１号；
米国特許公開第２００７００８２９１３Ａ１号；
国際公開公報第２００８００８４５３Ａ１号；
国際公開公報第２００７／１０９２３８Ａ１号；
国際公開公報第２００７／００２７４２Ａ１号；]
先行技術

[0028] Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279；
Alexander et al、Br.J. Pharmacol.、2007、150 (Supp. l) S25；
http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine；
Pease and Williams, Br. J. Pharmacol. 2006, 147, S212；
Lasagni et al, J. Exp. Med. 2003、197、1537；
Pease & Williams Br. J. Pharmacol. 2006、147、S212；
Chensue, Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14, 821；
Alexander et al, Br. J. Pharmacol., 2007, 150 (Suppl. 1), S25；
Loetscher, et al, J. Biol. Chem.2001、276、2986；
Annunziato, et al, Microbes and Infection, 1999、1、103；
Lasagni, et al, J. Exp. Med.2003、197、1537；
Westermann, et al, Ann. Intern. Med. 2001, 135, 279；
Singh, et al, J. Immunol. 2003、171、1401；
Patel, et al, Clin. Immunol. 2001、98、39；
Houshmand & Zlotnik, Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7, 457；
Proudfoot, Nature Reviews Immunol. 2002、2、106；
Yang, et al, Eur. J. Immunol. 2002, 32, 2124；
Gao, et al, J. Leukoc. Biol.2003、73、273；
Walser, et al, Cancer Res. 2006、66、7701；
Veillard, et al,Circulation 2005, 112, 870；
Cole, et al, J.Bioorg.Med.Chem.Lett. 16, 2006, 200-203。]
課題を解決するための手段

[0029] 本発明は、式Ｉ：



［式中、
Ｑ及びＱ1は、独立に、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、ハロであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、（場合により置換される（芳香族又は低級シクリル））低級アルキルＣ1-3であり；
Ｒ2、Ｒ4及びＲ6は、独立に、Ｈ、又は場合により置換される低級アルキルであり；
Ｒ3は、場合により置換される芳香族基であり；
ＡはＣＨ又はＮであり、又はＡ及びＲ5は、一緒になって、次式：



の４〜７員スピロアザヘテロシクリルを形成し；
ｎ及びｐが≧２であるが≦５であるかぎり、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ5は、ＪＧＺ、Ｒ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキル、又は場合により置換される３〜７員アザヘテロシクリルであり；
Ｚは、結合、ＣＯ又はＳＯ2であり；
Ｇは、低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクリルであり；そして
Ｊは、芳香族基、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、Ｒ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロで）置換される３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、独立に、Ｈ又は低級アルキルである］
の構造を有する３−（アミド若しくはスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）ベンズアミド、若しくはベンゼンスルホンアミド化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせに関する。]
[0030] 本発明は、また、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的組成物に関する。]
[0031] 本発明は、また、それを必要とする患者におけるＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する病気又はそれに関係する病態を予防又は処置する方法であって、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせを患者に投与することを含む方法に向けられる。]
[0032] 本発明は、また、それを必要とする患者においてＣｘＣＲ３が役割を有する病態を処置又は予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の１つ又はそれ以上の化合物の使用に向けられる。]
[0033] 本発明は、また、患者の生理的な病態又は病状を処置又は予防するためのキット又は医薬パックであって、そのキット又は医薬パックが複数の個別の容器を含み、かつ、少なくとも１つの前記容器が請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を（単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて）含み、少なくとももう１つの前記容器が、生理的病態又は病状を処置又は予防することができる１つ又はそれ以上の他の化合物を含む、キット又は医薬パックに向けられる。]
[0034] 略号のリスト
上記で使用した通り、及び本発明の明細書のすべてを通して、以下の略号は、特に指示のない限り、下記の意味を有すると理解すべきである。
ＤＩＣ＝ジイソカルボジイミド；
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル；
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＮａＢＨ3ＣＮ＝ナトリウムシアノボロヒドリド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン、それは、また、塩化メチレンとも参照され得る；
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＡＴＵ＝ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム・ヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＡｃ＝酢酸；
ＡＮ＝アセトニトリル；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ／ＭＳ＝タンデム型の質量分析計を結合した高速液体クロマトグラフィー；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクロトスコピー。]
[0035] 定義
上記及び本発明の明細書の全体にわたって用いられる通り、以下の用語は、特に指示のない限り、下記の意味を有すると理解すべきである。
「酸保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応に対してカルボキシル基の酸性水素を保護すること、例えば、酸の機能を遮断し又は保護しながら、化合物の他の官能部位を含む反応を行うこと、そしてそれが選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。その様な酸保護基は当業者によく知られており、米国特許第３８４０５５６号及び米国特許第３７１９６６号に記載されている通り、カルボキシル基の保護において、広範囲に使用されている。上記特許の開示内容は、参照することにより本明細書に取り入れられている。好適な酸保護基としては、T.W. Green and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”（有機化学における保護基） John Wiley and sons, 1991を参照されたい。酸保護基は、また、本明細書で定義するように、水素化に不安定な酸保護基も含む。例示的な酸保護基としては、置換及び無置換のＣ1-8低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチルなど；テトラヒドロピラニル；ベンジル及びアルコキシベンジル、又はニトロベンジルなどのその置換誘導体などの置換及び無置換のフェニルアルキル；シンナミル；ジアルキルアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノエチルなど；トリメチルシリル；置換及び無置換のアミド及びヒドラジド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、７−ニトロインドール、ヒドラジン、Ｎ−フェニルヒドラジンなどに関するアミド及びヒドラジド；ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシエチルなどのアロイルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルなどのアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチルなどのアシルアミノアルキル；４−メチルピペラジニル−カルボニルオキシメチルなどのヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニル−メチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル基；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；などが挙げられる。]
[0036] 「酸に不安定なアミン保護基」は、本明細書で定義されるアミン保護基であって、他の試薬に対しては相対的な安定性を維持するが、酸による処理により容易に脱離される保護基を意味する。好ましい酸に不安定なアミン保護基はＢＯＣである。]
[0037] 「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又は（脂肪族又はシクリル）−ＣＯ−基を意味し、ここで、脂肪族基は、本明細書に記載の通りである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。典型的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。]
[0038] 「アルケノイル」は、アルケニル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルケニルは本明細書に記載の通りである。]
[0039] 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖に２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖に約２個〜約ｒ個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の、約２個〜約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル、デセニルなどが挙げられる。「置換アルケニル」は、上記で定義したアルケニル基であって、同一又は異なってもよくそして本明細書に記載の通りである、１つ又はそれ以上の「脂肪族置換基」（好ましくは１個〜３個）で置換された基を意味する。典型的なアルケニル脂肪族基の置換基としては、ハロ又はシクロアルキル基が挙げられる。]
[0040] 「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルケニル基は本明細書に記載の通りである。典型的なアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ、３−ブテニルオキシなどが挙げられる。]
[0041] 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載の通りである。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシなどが挙げられる。]
[0042] 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に定義した通りである。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。]
[0043] 「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、それは、鎖に約１個〜約２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状であってもよい。好ましいアルキル基は、鎖に１〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、本明細書に定義した通りの低級アルキルである。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の約１個〜約４個の炭素原子を意味する。「置換アルキル」は、上記で定義したアルキル基であって、ペルフルオロ化された置換アルキル基を含む、１つ又はそれ以上のフェニル又はハロ置換基（好ましくは１〜３個）で置換され、そして本明細書に定義された通りの基を意味する。]
[0044] 「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。]
[0045] 「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義した通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。]
[0046] 「アルキルスルホニルカルバモイル」は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載の通りである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が低級アルキル基である基である。]
[0047] 「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書で記載した通りである。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。]
[0048] 「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、そしてそれは、鎖に約２個〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状であってよい。好ましいアルキニル基は、鎖に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖に約２個〜約ｒ個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルなどの１つ又はそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に接続することを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味する。アルキニル基は、１つ又はそれ以上のハロで置換されてもよい。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどが挙げられる。「置換アルキニル」は、上記で定義したアルキニル基であって、同一又は異なってもよい１つ又はそれ以上の「脂肪族置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、そして本明細書に記載の通りである基を意味する。]
[0049] 「アミン保護基」は合成反応中、望ましくない反応に対してアミノ基の窒素部分を保護し、そしてそれが選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。合成手順の間望ましくない反応に対して基を保護するためのアミン保護基の使用は、当該分野でよく知られており、そしてその様な多くの保護基が、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2nd edition,（有機合成における保護基、第二版） John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。アミン保護基は、また、「酸に不安定なアミン保護基」及び「水素化に不安定なアミン保護基」を含む。典型的なアミン保護基としては、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシ−アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアナート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどを含むアシル；そして、メトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシがある。]
[0050] 「アミド保護基」は合成手順の間、望ましくない反応に対してアミノ基の窒素部分を保護し、そしてそれがアミドへの転換後、選択的に脱離可能であることが当該分野ではよく知られた、容易に脱離可能な基を意味する。合成手順の間望ましくない反応に対して基を保護するためのアミド保護基の使用は、当該分野ではよく知られており、そしてその様な多くの保護基は、例えば、T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition（有機合成における保護基、第二版）, John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、この文献は、参照することにより本明細書に取り入れられている。アミド保護基は、また、「酸に不安定なアミド保護基」及び「水素化に不安定なアミド保護基」を含む。典型的なアミド保護基としては、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイルなど；及びメトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどを含むアシルオキシが挙げられる。]
[0051] 「芳香族」は、本明細書で定義するアリール又はヘテロアリールを意味する。典型的な芳香族基としては、フェニル、ハロ置換フェニル、アザヘテロアリールなどが挙げられる。]
[0052] 「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に記載の通りである。典型的なアロイル基としては、ベンゾイル、１−及び２−ナフトイルなどが挙げられる。]
[0053] 「アリール」は、約６個〜約１４個、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子の芳香族単環又は多環系を意味する。本明細書に定義した、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクレニルアリール及び縮合ヘテロシクリルアリールは、そのアリール部分を通じて結合する場合、アリールに包含される。アリールは、場合により、１つ又はそれ以上の「環基用置換基」（好ましくは１〜３個の置換基）で置換され、それらは同一又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りである。典型的なアリール基は、フェニル、又は置換フェニルである。]
[0054] 「アリールジアゾ」は、アリール−ジアゾ−基を意味し、ここで、アリール及びジアゾ基は本明細書に定義した通りである。]
[0055] 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に定義した通りである。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシ及び２−ナフチルオキシが挙げられる。]
[0056] 「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書で定義した通りである。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。]
[0057] 「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここで、アリール基は本明細書に定義した通りである。]
[0058] 「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。典型的なアリールスルホニルカルバモイル基は、フェニルスルホニルカルバモイルである。]
[0059] 「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。]
[0060] 「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、本明細書に定義した通りである。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。]
[0061] 「塩基性窒素原子」は、非結合の電子対を有するｓｐ2又はｓｐ3混成窒素原子であり、それはプロトン化が可能である。典型的な塩基性窒素原子は、場合により置換されるイミノ、場合により置換されるアミノ、及び場合により置換されるアミジノ基が挙げられる。]
[0062] 「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。]
[0063] 「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシ部分と反応する化合物を意味し、それにより親核的攻撃を起こし易くしている。典型的なカップリング剤としては、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなどが挙げられる。]
[0064] 「シクロアルケニル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子（低級シクロアルケニル）を有し、そして場合により置換される非芳香族性の単環又は多環系であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして場合により、本明細書に定義された芳香族基により縮合される基を意味する。「縮合（芳香族）シクロアルケニル」は、そのシクロアルケニル部分を通して結合する、本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルケニル及び縮合ヘテロアリールシクロアルケニルを意味する。環系の好ましい環サイズは、約５個〜約６個の環原子であり、そしてそのような好ましい環サイズは、また、「低級」と呼ばれる。「置換シクロアルケニル」は、上記で定義したシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上の「環基用の置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、それらは同一又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りである基を意味する。典型的な、単環のシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。典型的な多環のシクロアルケニルは、ノルボルニレニルがある。]
[0065] 「シクロアルキル」は、非芳香族性の、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子（低級シクロアルキル）を有する単環又は多環系であって、場合により、本明細書に定義した通りの芳香族基により縮合可能である基を意味する。「縮合（芳香族）シクロアルキル」は、そのシクロアルキル部分を通じて結合する、本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルキル、及び縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。「置換シクロアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上の「環基用置換基」（好ましくは１〜３個）で置換され、それらは同一又は異なってもよくそして本明細書に定義した通りである基を意味する。典型的な単環シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。典型的な多環シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンタ−（１−又は２−）イルなどが挙げられる。]
[0066] 「環状」又は「シクリル」は、本明細書に定義した通りのシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを意味する。用語「環状」と関連して使用される用語「低級」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルに関して本明細書に言及したものと同じである。]
[0067] 「シクリルオキシ」は、シクリル−Ｏ−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。典型的なシクロアルコキシ基としては、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ又は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシなどが挙げられる。]
[0068] 「シクリルスルフィニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。]
[0069] 「シクリルスルホニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）2−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。]
[0070] 「シクリルチオ」は、シクリル−Ｓ−基を意味し、ここで、シクリル基は本明細書に記載した通りである。]
[0071] 「ジアゾ」は、二価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。]
[0072] 「効果的な量」とは、望ましい治療効果をもたらすのに効果的な、本発明に従う化合物／組成物の量を意味する。]
[0073] 「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールシクロアルケニルは、可能なその環系の任意の原子を介して結合することができる。「置換縮合アリールシクロアルケニル」は、上記で定義した縮合アリールシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルケニルとしては、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。]
[0074] 「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールシクロアルキルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。「置換縮合アリールシクロアルキル」は、上記で定義した縮合アリールシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルキルとしては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンなどが挙げられる。]
[0075] 「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義した通りの縮合したアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてヘテロシクレニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクレニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合アリールヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合アリールヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書で定義した通りの基を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクレニルとしては、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。]
[0076] 「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義した通りの縮合したアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリール部分がフェニルであり、そしてヘテロシクリルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクリルは、それが可能なその環系のいかなる原子を経由しても結合できる。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合アリールヘテロシクリル」は、上記で定義した縮合アリールシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書で定義した通りの基を意味する。縮合アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクリル環系としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］−イソキノリン−２−イルなどが挙げられる。]
[0077] 「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義した通りの縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリール部分がフェニルであり、そしてシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合可能である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３０個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリールの窒素原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルとしては、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４，５−ジヒドロベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。]
[0078] 「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の環原子より成る基であり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合できる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールシクロアルキル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルとしては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オンイル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オンイルなどが挙げられる。]
[0079] 「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の原子より成る基であり、そしてヘテロシクレニルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合できる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール又はヘテロシクレニル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルとしては、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。]
[0080] 「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義した通りの縮合されたヘテロアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリール部分が約５個〜約６個の原子より成り、そしてヘテロシクリルが約５個〜約６個の環原子から成る基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、それが可能なその環系のいかなる原子を通しても結合可能である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチア（ilia）の呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、上記で定義した縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一であっても又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシドへ酸化されてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルとしては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニルなどが挙げられる。]
[0081] 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましくはフルオロ又はクロロである。]
[0082] 「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に記載の通りである。典型的なヘテロアロイルとしては、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−及び２−ナフトイル、ピリジノイルなどが挙げられる。]
[0083] 「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環又は多環系を意味し、ここで、環系における１個又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素又は硫黄である。環系は、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。環系の好ましい環サイズは、約５個〜約６個の環原子を含む。本明細書に定義した通りの縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリール部分を経由して結合される場合、ヘテロアリールに包含される。「置換縮合ヘテロアリール」は、上記で定義した縮合ヘテロアリール基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一であっても又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロアリールの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり、また、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。典型的なヘテロアリール及び置換ヘテロアリール基としては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、 ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。 好ましいヘテロアリール基は、ピラジニルである。]
[0084] 「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−アゾ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール及びアゾ基は、本明細書に定義した通りである。]
[0085] 「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、本明細書に定義した通りである。]
[0086] 「ヘテロシクレニル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約４個〜約６個の炭素原子（低級シクレニル）を有する非芳香族性の単環又は多環の炭化水素環系を意味し、ここで、環系の１つ又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子であり、そして少なくと１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む。好ましくは、環は１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書に定義した通りの縮合アリールシクロアルケニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロシクレニル部分を経由して結合される場合、ヘテロシクレニルに包含される。ヘテロシクレニルの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換縮合ヘテロシクレニル」は、上記で定義した縮合ヘテロシクレニル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。ヘテロシクレニルの窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な単環アザヘテロシクレニル基としては、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。典型的なオキサヘテロシクレニル基としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロ−フラニルが挙げられる。典型的な多環オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。典型的な単環チアヘテロシクレニル環としては、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルが挙げられる。]
[0087] 「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約４個〜約６個の炭素原子（低級ヘテロシクリル）を有する非芳香族性の飽和の単環又は多環系を意味し、ここで、環系の１個又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である。好ましくは、環系は１〜３個のヘテロ原子を含む。本明細書で定義した通りの縮合アリールヘテロシクリル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロシクリル部分を経由して結合される場合、ヘテロシクリルに包含される。ヘテロシクリルの前の、接頭辞としてのアザ、オキサ、又はチアの呼称は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義する。「置換ヘテロシクリル」は、上記で定義したヘテロシクリル基であって、１つ又はそれ以上（好ましくは１個〜３個）の「環基用置換基」で置換され、それらは同一でも又は異なってもよく、そして本明細書に定義した通りの基を意味する。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子である。ヘテロシクリルの窒素原子又は硫黄原子は、また、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。典型的な単環ヘテロシクリル環としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。]
[0088] 「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物を意味する。]
[0089] 「水素化に不安定なアミン保護基」は、本明細書に定義したアミン保護基であって、水素化で容易に脱離し、一方、他の試薬に対しては相対的に安定性を維持する保護基を意味する。好ましい水素化に不安定なアミン保護基はＣｂｚである。]
[0090] 「水素化に不安定な酸保護基」は、本明細書で定義された酸保護基で、水素化で容易に脱離し、一方、他の試薬に対しては相対的に安定性を維持する保護基を意味する。好ましい水素化に不安定な酸保護基はベンジルである。]
[0091] 「患者」は、ヒト及びその他の哺乳類を含む。]
[0092] 本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有する患者の組織と接触させる用途に好適であり、合理的な利益／リスク比に釣り合いがとれ、本発明の化合物の目的とする用途に対して効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば、血中での加水分解により急速に変換し、上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。インビボでの代謝切断により、急速に転換し得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のあるクラスの基を生成する。それらには、アルカノイル（アセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）；無置換及び置換のアロイル（ベンゾイル及び置換ベンゾイルなど）；アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）；トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリルなど）；ジカルボン酸のモノエステル（スクシニルなど）などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物の代謝により切断可能な基は、インビボで容易に切断されるので、その様な基を有する化合物はプロドラッグとして機能する。代謝により切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により、親化合物に与えられた増強された溶解性及び／又は吸収率の結果として、改善したバイオアベイラビリティーを示すことができるという利点を有する。完全な議論は、Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methodsin Enzymology（酵素学における方法), K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985)；A Textbook of Drug Design and Development（薬剤の設計と開発の教本）, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5;“Design and Applications of Prodrugs”（プロドラッグの設計と応用）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et aI, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems（新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ）, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供され、それらは、参照することにより本明細書に取り入れられている。]
[0093] 「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機及び有機の酸付加塩、及び塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製中で、その場生成が可能である。特に、酸付加塩は、別々に、遊離塩基状態での精製した化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造可能である。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、S.M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts（薬学的塩）,” J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977）を参照、これは参照することにより本明細書に取り入れられている。塩基付加塩は、また、別々に、遊離酸状態での精製した化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、そして生成した塩を単離することにより製造可能である。塩基付加塩は、薬学的に許容される金属又はアミン塩を含む。好適な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム，バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。好適なアミン塩基付加塩は、安定な塩を生成するために十分な塩基性を有する、好ましくは、低毒性及び医学的用途に対しての許容可能性により、医化学においてしばしば使用されているそれらのアミンを含むアミン：アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミンなど、から製造される。]
[0094] 「第四級誘導体」は、低級アルキル基でアルキル化されたｓｐ３混性アミンを意味する。]
[0095] 「環基用置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、又はそのチオキソ同族体、シクリルカルボニル又はそのチオキソ同族体、アロイル又はそのチオキソ同族体、ヘテロアロイル又はそのチオキソ同族体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2０Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル、又は３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルなどのヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−を含む芳香族又は非芳香族環系に結合する置換基を意味し、ここで、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は、独立に、水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、又は置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−である場合、Ｙ1及びＹ2の内の１つは、本明細書に定義した通りのアシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はヘテロアリールオキシカルボニルであってもよく、そして、Ｙ1及びＹ2の内の他方は、前に定義した通りであり、又は置換基が、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−である場合、Ｙ1及びＹ2は、また、Ｙ1及びＹ2が結合するＮ原子と一緒になって、４〜７員のアザヘテロシクリル又はアザヘテロシクレニルを形成してもよい。環系が飽和又は部分飽和である場合、「環基用置換基」としては、更に、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）及びチオキソ（Ｓ＝）が挙げられる。酸性／アミド環基の置換基としては、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル、又は、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルなどのヒドロキシヘテロアリール及びＹ1Ｙ2ＮＣＯ−がある。非酸性の極性環基用置換基としては、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシル又はそのチオキソ同族体、シクリルカルボニル又はそのチオキソ同族体、アロイル又はそのチオキソ同族体、ヘテロアロイル又はそのチオキソ同族体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2がある。]
[0096] 「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合物は、水素結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つ又はそれ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子内に導入された場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両者を含む。典型的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。]
[0097] 実施態様
本明細書に記載した本発明に関して、以下はそれに関連する特別の実施態様である。]
[0098] 本発明に従う特別の実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）、又は場合により置換されるフェニルシクロプロピルである実施態様である。]
[0099] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）である実施態様である。]
[0100] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（Ｃ2-3アルキル）である実施態様である。]
[0101] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニル（エチル）である実施態様である。]
[0102] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、フェニルエチルである実施態様である。]
[0103] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1が、場合により置換されるフェニルシクロプロピルである実施態様である。]
[0104] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、ハロにより置換される実施態様である。]
[0105] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより置換される実施態様である。]
[0106] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより置換される実施態様である。]
[0107] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される実施態様である。]
[0108] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロにより一置換される実施態様である。]
[0109] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される実施態様である。]
[0110] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される実施態様である。]
[0111] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりパラ位で一置換される実施態様である。]
[0112] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより二置換される実施態様である。]
[0113] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。]
[0114] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ1の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。]
[0115] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ2がＨ又はメチルである実施態様である。]
[0116] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ2がＨである実施態様である。]
[0117] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3が場合により置換されるフェニル、場合により置換されるチアゾリル、ピリジル又はチエニルである実施態様である。]
[0118] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3が場合により置換されるインドリドニルである実施態様である。]
[0119] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される実施態様である。]
[0120] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される実施態様である。]
[0121] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位で一置換される実施態様である。]
[0122] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される実施態様である。]
[0123] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される実施態様である。]
[0124] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロにより二置換される実施態様である。]
[0125] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される実施態様である。]
[0126] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される実施態様である。]
[0127] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより一置換される実施態様である。]
[0128] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりメタ位で一置換される実施態様である。]
[0129] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりパラ位で一置換される実施態様である。]
[0130] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、２−チエニルである実施態様である。]
[0131] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、３−チエニルである実施態様である。]
[0132] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、場合により置換されるチアゾリルである実施態様である。]
[0133] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、メチル置換チアゾリルである実施態様である。]
[0134] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ4がＨである実施態様である。]
[0135] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ5がＪＧＺである実施態様である。]
[0136] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｚが結合である実施態様である。]
[0137] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＺがＣＯである実施態様である。]
[0138] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｇが低級アルキルである実施態様である。]
[0139] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＧがＣ1-3低級アルキルである実施態様である。]
[0140] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＧがＣ2-3低級アルキルである実施態様である。]
[0141] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＪがＲ8Ｒ7Ｎである実施態様である。]
[0142] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＨ又は低級アルキルである実施態様である。]
[0143] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8が低級アルキルである実施態様である。]
[0144] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＣ1-2低級アルキルである実施態様である。]
[0145] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8がＣ1低級アルキルである実施態様である。]
[0146] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ7及びＲ8の内の１つがＨであり、Ｒ7及びＲ8の内の他方が低級アルキルである実施態様である。]
[0147] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10がＨである実施態様である。]
[0148] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10が低級アルキルである実施態様である。]
[0149] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ9及びＲ10がメチルである実施態様である。]
[0150] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のヘテロシクリルである実施態様である。]
[0151] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のアザヘテロシクリルである実施態様である。]
[0152] 本発明に従う別の特別な実施態様は、場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のヘテロシクリルとしてのＪが、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである実施態様である。]
[0153] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｒ5がＲ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキルである実施態様である。]
[0154] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｑ1がカルボニルである実施態様である。]
[0155] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ｑ1がカルボニルであり、そしてＪがＲ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換された３〜７員のアザヘテロシクリルである実施態様である。]
[0156] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＹがＣＯである実施態様である。]
[0157] 本発明に従う別の特別な実施態様は、ＹがＳＯ2である実施態様である。]
[0158] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ａ及びＲ5が一緒になって次式：



式中、
ｎ及びｐが≧２であるが≦５である限り、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５である；
の４〜６員のスピロアザヘテロシクリルを形成する実施態様である。]
[0159] 本発明に従う別の特別な実施態様は、Ａ及びＲ5が一緒になってアゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成し、その各々は場合により低級アルキルによりＮ−置換される実施態様である。]
[0160] 本発明に従う別の好ましい実施態様は、以下の式：]
[0161] ]
[0162] ]
[0163] から選択される化合物、若しくは薬学的許容されるその塩又はプロドラッグ、又はそのような化合物、その塩、若しくはそのプロドラッグの溶媒和物である。]
[0164] 本発明の化合物は、場合により、塩として提供される。薬学的に許容されるその塩は特に興味がある。何故ならば、それらは、前記化合物を医学目的のために投与するのに有用であるからである。薬学的に許容されない塩は、単離及び精製目的のために、そしてある場合は、本発明の化合物の立体異性体の分離に使用するために、製造プロセスにおいて有用である。後者は、特に、光学活性なアミンから製造されるアミン塩に対して当てはまる。]
[0165] 酸付加塩は、イミノ窒素、一又は二置換された基のアミノなどの塩基性官能基が存在する本発明の化合物を用いて形成される。特別な酸付加塩は薬学的に許容される酸付加塩、即ち、塩の薬学的用量において、そのアニオンが患者に対して非毒性であり、その結果、遊離酸に固有の有益な効果が、アニオンに起因する副作用によって損なわれない（not initiated）塩である。選択された塩は、通常の薬学的賦形剤に相溶性があり、そして経口又は非経口投与に対して適応するように最適に選ばれる。本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応により、公知の方法を応用し適用することにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水若しくは水性アルコール溶液、又はその他の好適な溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させて塩を直接分離するか、又は溶液の濃縮により得るかのいずれかにより、製造することができる。その様な塩の製造において使用することができる好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、重硫酸、酪酸、乳酸、ラウリル酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、グリセロリン酸、ピクリン酸、ピバル酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、チオシアン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ウンデカン酸、ニコチン酸、ヘミ硫酸、ヘプトン酸、ヘキサン酸、カンファー酸、カンファスルホン酸などの種々の有機カルボン酸及びスルホン酸がある。]
[0166] 本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用又は適合により塩から再生可能である。例えば、本発明の親化合物は、酸付加塩から、アルカリによる処理、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液、又はアンモニア水溶液による処理で再生可能である。]
[0167] 塩基付加塩は、本発明の化合物がカルボキシ基、又は十分に酸性のバイオアイソスター（bioisostere）を含む場合生成することができる。塩基付加塩を製造するために使用可能な塩基は、好ましくは、遊離酸と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、即ち、塩の薬学的用量においてそのカチオンが患者に対して非毒性であり、その結果、遊離塩基に固有の有益な効果が、カチオンに起因する副作用によって損なわれない塩である。]
[0168] 本発明の範囲内におけるアルカリ及びアルカリ土類金属から誘導される塩を含めて、薬学的に許容される塩としては、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム・ヒドロキシドなどから誘導される塩が挙げられる。]
[0169] 本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により、塩基付加塩から再生可能である。例えば、本発明の親化合物は、塩基付加塩から、酸、例えば、塩酸による処理により再生することができる。]
[0170] 本発明の化合物は、本発明の方法の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造又は生成することができる。本発明の化合物の水和物は、水性溶媒／有機溶媒の混合溶媒から、ジオキサン（dioxin）、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、再結晶により都合良く製造することができる。]
[0171] 式Ｉの化合物は、従来用いられたように、又は文献に記載のように公知の方法の適用又は適合により、又は本明細書に記載の本発明の方法により製造することができる。]
[0172] 式Ｉの化合物の製造において有用な中間体化合物を製造する方法を提供することも、本発明の更なる目的である。]
[0173] 本発明の化合物の製造
本発明の化合物の出発物質及び中間体は、公知の方法、例えば参照実施例又はそれらの自明な化学的等価物の適用又は適合により、製造することができる。]
[0174] 本発明の化合物は、公知の方法の適用又は適合により製造することができ、ここで、その方法は、従来用いられた方法、又は文献に記載の方法、例えばR.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations（総合的な有機転換反応）,VCH publishers (1989）に記載の方法を意味する。]
[0175] 実験の部
一般法
合成に用いられる出発物質は、Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancasterなどの化学品業者から得た。]
[0176] 一般的な固相合成方法が、本発明の化合物を製造するために使用された。その様な方法は、例えば、Steward and Young, Solid Phase Peptide Synthesis（固相ぺプチド合成） (Freeman & Co., San Francisco, 1969）によって説明されており、この文献は、参照することにより本明細書に組み込まれている。時々、従来の溶液相合成を同様に用いた。]
[0177] 特に指示のない限り、化合物は、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂（01-64-0254 又は01-64-0399(NovaBiochem,EMD Biosciences, Inc.）を用いて合成した。この樹脂は「アメーバ（Ameba）」リンカーを含む。このタイプの結合は、E. Hernandez, et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4741, and D. Weber et al. J. Peptide Sci. 2002, 8, 461に記載の手順により、アミノポリスチレンのいかなるタイプにも導入可能であり、この文献は、本明細書に組み込まれている。]
[0178] 合成の第一段階（一般的合成スキーム、図１を参照）において、樹脂を、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）中０．５Ｍのアミン溶液で周囲温度で１２時間処理して、Schiff塩基を作出させた。ＴＨＦを用いて２回洗浄した後、ＴＨＦ中１ＭのＮａＢＨ3ＣＮ（１部）とＴＨＦ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（８０：２０：０．５）（３部）の混合物を用いて、周囲温度で５時間、樹脂を処理することを介して、Schiff塩基の還元を達成した。樹脂は最終的にＤＭＦ中に膨潤させて洗浄した。]
[0179] ]
[0180] 樹脂上の生成した第二級アミンに対して、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸をカップリングさせた（スキーム１を参照）。カップリングは、ＤＩＣ／ＨＯＡｔ又はＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いて、通常ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１）中行った。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。]
[0181] フッ素の置換は、ＮＭＰ中０．５Ｍの特定の第二級アミン溶液で、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。]
[0182] ニトロ基は、実施例１２におけると同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することにより還元した。樹脂は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮなどを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＤＭＦに膨潤させた。]
[0183] アニリン窒素の最終アシル化反応は、塩基としてＤＩＥＡを用い、周囲温度で終夜（１２時間）、ＤＭＦ中の酸のＨＡＴＵカップリングを介して達成した。]
[0184] 樹脂上の化合物前駆体組立てを完了した後、樹脂を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＮを含む一連の溶媒を用いて数回洗浄し、最終的にＴＨＦに膨潤させ、減圧乾燥した。]
[0185] 開裂は、ＴＦＡ：水＝９５：５の混合液で、周囲温度で４時間、樹脂を処理することを介して達成した。次いで、樹脂を同じ混合液で３回抽出し、合わせた抽出液を蒸発させて、油状残留物にした。]
[0186] ピペラジンサブ構造の修飾が必要な場合、「ニトロ」構造物結合の段階において、樹脂上で適切な反応を行なった（各化合物に対しては、上記を参照）。]
[0187] 当然のことながら、本発明の化合物は不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は、独立に、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかであることができる。当然のことながら、本発明は、本発明に従う化合物の個々の立体異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。その様な異性体は、それらの混合物から、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術、再結晶化技術の適用、適合により分離することができ、又はそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。]
[0188] 本発明の目的のために、所定の記述において、適切な場合、互変異性体、例えばチオキソ／メルカプト又はオキソ／ヒドロキシが当然含まれる。]
[0189] 乾燥化合物を精製にかけ、その場合、２つのシステムを必要に応じて交代で使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣBeckmanシステムへの言及は、Beckman 125P溶媒送達システム；Gold Nouveau softwareを備えたData Stationで制御されるBeckamn 166プログラム制御検出モジュール；及びYMCODS-AM：２０×２５０ｍｍカラム（S-5（５μｍ）、YMC, Inc. Wilmington,NC, USA）から成るシステム上、２７０ｎｍ（他のことを特定しない限り）、流速１０ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ／水、及びアセトニトリル（ＡＮ）の適切なグラジエントを用いることを意味する。Waters社製のマス・トリガード（mass-triggered）−ＬＣＭＳ精製システムへの言及は、MassLynx software data stationで制御された、Waters-Micromass ZQ及びWaters 2487ＵＶ検出器を結合したWaters 2525グラジエント溶媒送達システム上、２２０ｎｍで（他のことを特定しない限り）、０．１％ＴＦＡ／水及びアセトニトリル（ＡＮ）の適切なグラジエントを用いることを意味する。YMC ODS-AM ２０×５０ｍｍカラム（S-5（５μｍ），YMC, Inc. Wilmington, NC, USA）は、流速３２ｍｌ／ｍｉｎで用いた。目的とする合成生成物を含むピーク分を集めた後、化合物の溶液を凍結乾燥し、そして化合物を、エレクトロスプレー・マススペクトル（ＬＣ／ＭＳ）及び／又はＮＭＲ分析を含む同定プロセスにかけて、正しい化合物が合成されたことを確認した。]
[0190] 分析用ＬＣ／ＭＳは、Sciex Mass Chromソフトウエアを装備し、かつGilson 215 liquid handler、２台のShimadzu LC-10AD liquid modules、Shimadzu SPD-10A検出器、Keystone Betasil C-18カラム（２×３０ｍｍ、３μｍ、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡのグラジエント）を装備したPE SciexAPI 150EXを用いて、ＥＳ＋モードで行った。]
[0191] 構造確定のため、いくつかの化合物についてＮＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲに関しては、必要に応じて２台の装置をそれぞれ交代で使用して、スペクトルを収集した。Bruker３００ＭＨｚは、Bruker AvanceDPX３００ＭＨｚの機器を意味し、Bruker６００ＭＨｚは、Bruker Avance DPX６００ＭＨｚの機器を意味する。試料は、ＤＭＳＯ−ｄ6（Aldrich）又はＣＤＣｌ3（Aldrich）をそれぞれ溶媒として用いて測定した。]
[0192] 出発物質、中間体及び生成物は、公知の方法、又は実施例に記載の例示方法若しくはそれらの自明な化学的等価物の適用又は適合により、製造することができた。]
[0193] 〔実施例１〕
溶液相前駆体製造
中間体１



工程１：
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３．７ｇ）を、１Ｍの４−（ジメチルアミノエチル）−ピペラジンのＤＭＦ溶液で、１００℃で１２０分間処理した。反応混合物を、先ずＬＣＭＳで調べ、次いで部分的に蒸発させ、そしてＡＮから結晶化させた。純粋な生成物（３ｇ）を得た。]
[0194] 中間体２



工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を周囲温度で１２時間振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒を５μのフリットを介して濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、２つの主画分を得、これは凍結乾燥後、所望の生成物及び副生成物としての脱ハロゲン化化合物を与えた。]
[0195] 中間体３



工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を２時間周囲温度で振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒をフリット濾過で濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて主画分を得、それを凍結乾燥した後、所望の生成物を得た。]
[0196] 中間体４



工程２：
先の反応からの生成物（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＣ（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−フェネチルアミン（１７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。周囲温度で２時間後、２／３の溶媒を蒸発させ、そして油状の残留物をWaters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて、数回注入することにより精製した。適切な画分を凍結乾燥して、所望の物質（１１５ｍｇ）を得た。
工程３：
先の反応からの生成物（１００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。Parr装置内を真空排気した後、水素（３５ｐｓｉ）を導入した。反応液を２時間周囲温度で振盪した。分析用ＬＣＭＳは、生成物と脱ハロゲン化の副生成物を示した。触媒をフリット濾過で濾去し、メタノールをROTAVAPで蒸発させた。Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて主画分を得、それを凍結乾燥した後、所望の生成物を得た。]
[0197] 〔実施例２〕
Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド



中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳによるチェックは所望の生成物を示し、これは、一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８３．７％。]
[0198] 〔実施例３〕
Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド



中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）を用いて、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９０．９％。]
[0199] 〔実施例４〕
Ｎ−｛５−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−イソニコチンアミド



中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、イソニコチン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは部分的に蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３４．２５Ｄａ（Ｃ29Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５３５．３Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを用いて）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。]
[0200] 〔実施例５〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド



中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７．６％。]
[0201] 〔実施例７〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド



中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７．１％。]
[0202] 〔実施例８〕
チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド



中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５３９．２１Ｄａ（Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2Ｓについてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：７６．９％。]
[0203] 〔実施例９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



中間体４から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６２．４％。]
[0204] 〔実施例１０〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



中間体３から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：５４．５％。]
[0205] 〔実施例１１〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



中間体２から出発して、出発物質（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、３−クロロ安息香酸（０．１５ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ、４４μＬ）の、ＨＡＴＵ媒介カップリングを、周囲温度で３時間行った。ＬＣＭＳのチェックは、所望の生成物を示し、これは一部蒸発させた後、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システムを用いて単離した。凍結乾燥により、所望の生成物を得た。ＭＷ＝５６７．２２Ｄａ（Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８８．５％。]
[0206] 〔実施例１２〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



工程１：
注射器（１０ｍＬ）中の、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat#01-64-0254（NovaBiochem -'Ameba'、Ｓ＝１．５４ｍｍｏｌ／ｇ、EMD Biosciences, Inc.）（０．２ｇ）をＤＣＭに６０分間膨潤させ、次いで、樹脂を、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）中の０．４Ｍの２，４−ジクロロ−フェネチルアミン溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１２時間処理し、Schiff塩基を作出させた。ＴＨＦを用いて、２回素早く洗浄した後、Schiff塩基の還元を、固体として添加されるＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５当量）で樹脂を処理することにより達成し、次いで、周囲温度で１６時間振盪した。この樹脂を、１×ＭｅＯＨ、２×ＤＭＦ、２×ＭｅＯＨ、５×ＤＣＭ及び５×ＤＭＦで洗浄した。
工程２：
この樹脂に、ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１、４ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＣ（１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を、３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中０．５Ｍの４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−エチル］−ピペラジン溶液（３ｍｌ）を用いて、６５℃で４８時間、樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いて、ＨＰＬＣ精製を行った後単離した。ＭＷ＝６０１．１８Ｄａ（Ｃ30Ｈ34Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６０２．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８４．５％。]
[0207] 〔実施例１３〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中の４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−プロピル］−ピペラジン溶液（３ｍｌ）を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いて、ＨＰＬＣ精製を行った後単離した。ＭＷ＝６１５．１９
Ｄａ（Ｃ31Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９３．１％。]
[0208] 〔実施例１４〕
４−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中のＢｏｃ−４−（２−アミノ−エチル］−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することにより還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７３．１５ Ｄａ（Ｃ28Ｈ30Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７４．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：６７．７％。]
[0209] 〔実施例１５〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、０．５ＭのＮＭＰ中の２−（２−ピペラジン−１−イル）−エタノールの溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５７４．１３ Ｄａ（Ｃ28Ｈ29Ｃｌ3Ｎ4Ｏ3についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７５．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９２．３％。]
[0210] 〔実施例１６〕
（４−｛２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−（エトキシカルボニル−メチル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１６．１４ Ｄａ（Ｃ30Ｈ31Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１７．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８７．５％。]
[0211] 〔実施例１７〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの４−エチル−ピペラジン溶液で、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝５５８．１４ Ｄａ（Ｃ28Ｈ29Ｃｌ3Ｎ4Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝５５９．１Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：１００％。]
[0212] 〔実施例１８〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの２−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−エタノール溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６１８．１６ Ｄａ（Ｃ30Ｈ33Ｃｌ3Ｎ4Ｏ4についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６１９．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：９７％。]
[0213] 〔実施例１９〕
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド



工程１：
実施例１２と同様に行なった。
工程２：
実施例１２と同様に行なった。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍの１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程４：
ニトロ基は、実施例１２と同様に、ＤＭＦ中の１ＭのＳｎＣｌ2溶液で、周囲温度で１２時間処理することを介して還元した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程５：
この樹脂に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３８５ｍｇ、４２０μＬ）の溶液を加えた。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄し、そして減圧乾燥した。
開裂反応のため、ＴＦＡ／水＝９５／５の混合溶媒（１．５ｍｌ）を乾燥樹脂に加え、そして室温で４時間振盪した。樹脂を濾別し、ＡＮ混合溶媒で洗浄し、そして合わせた抽出物を減圧下蒸発させた。粗生成物をＡＮ／水混合溶媒に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物を、Waters社製のマス・トリガード−ＬＣＭＳ精製システム、及び一般手順の項に概説されている手順を用いてＨＰＬＣ精製を行った後、単離した。ＭＷ＝６２７．１９ Ｄａ（Ｃ32Ｈ36Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2についてのモノアイソトピック計算値）、実測値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２８．２Ｄａ（適切なＣｌ同位体パターンを有する）、ＵＶ｛２２０｝に基づく純度：８３．２％。]
[0214] プレロード（preloaded）樹脂Ｉ
このプレロード樹脂は、実施例２０〜２１、２４、６１、６３〜６４及び７１の化合物の製造に用いられた。
プレロード樹脂Ｉの製造：
工程１：
プラスチック瓶（２５０ｍｌ）中、ＦＭＰＥポリスチレンＨＬ樹脂cat#01-64-0254（NovaBiochem-'Ameba', S=0.92mmol/g,EMD Biosciences, Inc.）（２０ｇ）を、２，４−ジクロロ−フェネチルアミン（２９．１ｇ）及びＤＣＭ／ＴＭＯＦ（１：１）（３２．６ｇ）で、周囲温度で１６時間処理してSchiff塩基を作出させ、続いてSchiff塩基を還元した。次いで、樹脂を２×ＭｅＯＨ、３×１０％ＡｃＯＨ／ＤＭＦ、３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭで洗浄した。
工程２：
先の反応からの樹脂（１５ｇ）を、ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（１：１）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（４．２７ｇ）、ＨＡＴＵ（８．７８ｇ）及びＤＩＥＡ（１２．０６ｍｌ）で処理した。このカップリングは、周囲温度（ＲＴ）で１２時間行った。樹脂を３×ＤＭＦ、３×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。
工程３：
フッ素の置換は、ＮＭＰ中の０．５Ｍのピペラジン溶液を用いて、６５℃で４８時間樹脂（５ｇ）を処理することを介して達成した。樹脂を３×ＤＭＦ、２×ＤＣＭ、２×ＤＭＦで洗浄した（最終的に樹脂をＤＭＦ中で膨潤させた）。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：［式中、Ｑ及びＱ1は、独立に、ＣＯ又はＳＯ2であり；Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり；Ｘは、ハロであり；ｍは、１、２又は３であり；Ｒ1は、（場合により（芳香族又は低級シクリルにより）置換される）低級アルキルＣ1-3であり；Ｒ2、Ｒ4及びＲ6は、独立に、Ｈ又は場合により置換される低級アルキルであり；Ｒ3は、場合により、置換される芳香族基であり；Ａは、ＣＨ若しくはＮであり、又はＡ及びＲ5が一緒になって、次式：の４〜７員スピロアザヘテロシクリルを形成し；ｎ及びｐが≧２であるが≦５であるかぎり、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり；Ｒ5は、ＪＧＺ、Ｒ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキル、又は場合により置換される３〜７員のアザヘテロシクリルであり；Ｚは、結合、ＣＯ又はＳＯ2であり；Ｇは、低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクリルであり；そしてＪは、芳香族基、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、Ｒ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員ヘテロシクリルであり；Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ又は低級アルキルであり；Ｒ9及びＲ10は、独立に、Ｈ又は低級アルキルである］の３−（アミド若しくはスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）ベンズアミド若しくはベンゼンスルホンアミド化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ。
請求項2
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）、又は場合により置換されるフェニルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ1-3アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（Ｃ2-3アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
請求項5
Ｒ1が場合により置換されるフェニル（エチル）である、請求項１に記載の化合物。
請求項6
Ｒ1がフェニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
請求項7
Ｒ1が場合により置換されるフェニルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
請求項8
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがハロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項9
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項10
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項11
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項12
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロによりオルト位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項13
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項14
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項15
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがフルオロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項16
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロ又はフルオロにより二置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項17
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがクロロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項18
Ｒ1の場合により置換されるフェニルがフルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項19
Ｒ2がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
請求項20
Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項21
Ｒ3が、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるチアゾリル、ピリジル、インドリドニル又はチエニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項22
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項23
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロ又はフルオロにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項24
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりオルト位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項25
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項26
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、クロロによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項27
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロにより二置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項28
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、フルオロによりオルト位及びパラ位で二置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項29
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項30
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルにより一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項31
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりメタ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項32
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが、カルボキシ又はアルコキシカルボニルによりパラ位で一置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項33
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが２−チエニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項34
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが３−チエニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項35
Ｒ3の場合により置換されるフェニルが場合により置換されるチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項36
Ｒ3の場合により置換されるフェニルがメチル置換チアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項37
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項38
Ｒ5がＪＧＺである、請求項１に記載の化合物。
請求項39
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
請求項40
ＺがＣＯである、請求項１に記載の化合物。
請求項41
Ｇが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項42
ＧがＣ1-3低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項43
ＧがＣ2-3低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項44
ＪがＲ8Ｒ7Ｎである、請求項１に記載の化合物。
請求項45
Ｒ7及びＲ8がＨ又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項46
Ｒ7及びＲ8が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項47
Ｒ7及びＲ8がＣ1-2低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項48
Ｒ7及びＲ8がＣ1低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項49
Ｒ7及びＲ8の内の１方がＨであり、Ｒ7及びＲ8の内の他方が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項50
Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項51
Ｊが場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のアザヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項52
場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のヘテロシクリルとしてのＪが、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
請求項53
Ｒ5がＲ8Ｒ7ＮＱ1低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項54
Ｑ1がカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
請求項55
Ｑ1がカルボニルであり、そしてＪがＲ8Ｒ7Ｎ、又は場合により（低級アルキル又はハロにより）置換される３〜７員のアザヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
請求項56
Ａ及びＲ5が一緒になって、以下の式：の４〜６員のスピロアザヘテロシクリルを形成し；ｎ及びｐが≧２であるが≦５である限り、ｎ及びｐは、独立に、０、１、２、３、４又は５である；請求項１に記載の化合物。
請求項57
Ａ及びＲ5が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンを形成し、その各々が、場合により低級アルキルによりＮ−置換される、請求項１に記載の化合物。
請求項58
ＹがＣＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
請求項59
ＹがＳＯ2である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
請求項60
Ｒ9及びＲ10がＨである、請求項１に記載の化合物。
請求項61
Ｒ9及びＲ10が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
請求項62
Ｒ9及びＲ10がメチルである、請求項１に記載の化合物。
請求項63
以下の式：のグループから選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ。
請求項64
薬学的に許容される量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、第四級誘導体、若しくはプロドラッグ、又はその任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
請求項65
ＣｘＣＲ３ケモカイン受容体が介在する疾患又はそれに関係する病態を予防又は処置する方法であって、それを必要とする患者に、薬学的有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、その第四級誘導体若しくはプロドラッグ、又はそれらの何れかの組み合わせを、患者に投与することを含む、上記方法。
請求項66
請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物の使用であって、それを必要とする患者においてＣｘＣＲ３が関与する病態の処置又は予防する医薬を製造するための、上記使用。
請求項67
患者の生理学的な病態又は病状を処置又は予防するためのキット又は医薬パックであって、そのキット又は医薬パックが複数の個別の容器を含み、ここに該容器の少なくとも１つが請求項１に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を（単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて）含み、該容器の少なくとももう１つが、生理学的な病態又は病状を処置又は予防することができる１つ又はそれ以上の他の化合物を含む、上記キット又は医薬パック。